在上一集中,爱丽丝(米拉·乔沃維奇 Milla Jovovich 饰)救出了被冷冻的同伴们,众人在离開之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇後(Megan Charpentier 饰)的程序發生了錯誤,变得残暴嗜血的她想要杀死最後的人類毁灭地球。唯一能够阻止红皇後的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保護伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克(肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰)通过病毒侵入了保護伞公司的系統,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人類最後的希望,而為了拯救人類,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保護伞公司的前员工艾达王(李冰冰 饰),两人一路上奋勇杀敌結下了深厚的友谊。同時,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内進行突围。 保護伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作為T病毒的实验对象,為了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越東京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中,都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲動。